Мукополисахаридоз – что это за болезнь, причины, типы, симптомы, лечение и клинические рекомендации


Мукополисахаридоз представляют собой наследственное метаболическое заболевание, вызванное отсутствием или нарушением функционирования определенных ферментов, необходимых для разрушения молекул, называемых гликозаминогликанами, — длинных цепей сахарных углеводов в каждой клетке организма человека, которые помогают строить кости, хрящи, сухожилия, роговицу, кожную и соединительную ткань. Гликозаминогликаны (ранее именуемые мукополисахаридами) также находятся в жидкости, которая смазывает наши суставы.

У больных мукополисахаридозом либо не вырабатывается достаточно одного из 11 ферментов, необходимых для расщепления этих сахарных цепей в белки и более простые молекулы, или у них вырабатываются ферменты, которые не функционируют должным образом. Со временем эти гликозаминогликаны скапливаются в клетках, крови и соединительных тканях. Результатом является устойчивое прогрессирующее клеточное нарушение, которое влияет на внешний вид человека, физические способности, функционирование органов и систем и в большинстве случаев умственное развитие.

Эпидемиология болезни

По статистике, у одного из 25 000 детей, родившихся в России, имеется какая-то форма мукополисахаридоза. Это аутосомно-рецессивные расстройства, что означает, что им страдают только люди, наследующие дефектный ген от обоих родителей (исключение составляет мукополисахаридоз II типа или синдром Хантера).

В целом, следующие факторы могут увеличить вероятность передачи генетического заболевания:

  • Семейная история генетического заболевания.
  • Если родители близко связаны или являются частью определенного этнического или географического круга.
  • Если у родителей не проявляются симптомы болезни, но они являются переносчиками гена болезни.

Мукополисахаридозы относятся к лизосомным заболеваниям. Это болезни, при которых большое количество молекул, обычно разрушающихся или разлагающихся на более мелкие кусочки внутриклеточными единицами, называемыми лизосомами, накапливаются во вредных количествах в клетках и тканях организма, а именно в лизосомах.

Признаки и симптомы мукополисахаридоза

Мукополисахаридозы обладают многими клиническими особенностями, но имеют разную степень тяжести. Эти признаки могут не проявляться при рождении, но влияют на прогрессирование болезни, поскольку скопление гликозаминогликанов воздействует на костную ткань, скелетную структуру, соединительные ткани и органы. Неврологические осложнения могут включать в себя повреждение нейронов (которые посылают и принимают сигналы по всему телу), а также боли и нарушение двигательных функций. Это происходит из-за сжатия нервов или нервных корешков в спинном мозге или в периферической нервной системе, той части нервной системы, которая соединяет мозг и спинной мозг с сенсорными органами, такими как глаза и другие органы, мышцы и ткани во всем теле. 

В зависимости от подтипа мукополисахаридоза больные, страдающие этим заболеванием, могут иметь нормальные умственные способности или они могут быть нарушены, также больные могут испытывать задержку развития или серьезные поведенческие проблемы. У многих больных развивается потеря слуха, отит или нейросенсорная тугоухость. Сообщающаяся гидроцефалия, при которой нормальная циркуляция спинномозговой жидкости со временем блокируется и вызывает повышенное давление внутри черепной коробки, встречается при мукополисахаридозах. Хирургическая операция по вставке шунта в головной мозг позволяет откачивать излишнюю жидкость. Роговица глаз часто становится мутной в результате внутриклеточного хранения, а также происходить дегенерация сетчатки и глаукома.

Физические симптомы как правило включают в себя грубость черт лица (например, плоскую переносицу, большие губы, увеличенный рот и язык), короткий рост с непропорционально коротким туловищем (карликовость), дисплазия (аномальный размер и / или форма кости) и другие скелетные нарушения, утолщенную кожу, увеличенные органы, такие как печень или селезенка, грыжи и чрезмерный рост волос на теле. Короткие руки, прогрессирующие суставные нарушения и синдром кистевого туннеля могут ограничить мобильность и функцию рук. Периодически происходят респираторные инфекции, а также обструктивная болезнь дыхательных путей и обструктивное апноэ во сне. У многих больных также развиваются сердечные заболевания, часто связанные с увеличенными клапанами сердца.

Другим лизосомным заболеванием, которое часто путают с мукополисахаридозами, является муколипидоз. При этой болезни в дополнение к сахарам скапливаются избыточные количества жирных веществ — липидов (другой важнейший компонент клеток). Больные, страдающие муколипидозом, имеют некоторые клинические особенности, схожие с мукополисахаридозом (черты лица, патологии костной структуры и повреждения головного мозга), а в крови обнаруживаются повышенные количества ферментов, необходимых для расщепления липидов.

Типы мукополисахаридоза

Существует семь основных типов и множество подтипов мукополисахаридозов. Хотя каждый мукополисахаридоз отличается клинически, большинство больных как правило испытывают период нормального развития, за которым следует период. При котором происходит снижение физической и / или психической функции. 

Мукополисахаридоз I типа исторически был разделен на три широкие группы, основанные на тяжести симптомов — синдром Гурлер (мукополисахаридоз I H — Hurler), синдром Шейе (мукополисахаридоз I S — Scheie), синдром Гурлер-Шейе (в порядке уменьшения степени тяжести). В настоящее время более уместно рассматривать мукополисахаридоз I типа как единый спектр заболеваний, причем наиболее сильно затронутые больные на одном конце, менее тяжело затронутые (ослабленные) на другом конце и широкий диапазон различных степеней между ними. У всех людей с данным заболеванием отсутствует или имеется дефицит уровня фермента альфа-L-идуронидазы.

При наиболее тяжелой форме мукополисахаридоза I типа задержка развития проявляется к концу первого года, и больные обычно перестают развиваться в возрасте от 2 до 4 лет. За этим следует прогрессирующий умственный спад и утрата физических навыков. Речь может быть нарушена из-за потери слуха и увеличенного языка. Со временем прозрачные слои роговицы становятся затуманенными, и сетчатка может начать дегенерировать. Часто развивается синдром кистевого туннеля (или подобное сжимание нервов в других частях тела) и ограниченность движений.

Дети, страдающие заболеванием, могут быть довольно крупными при рождении и кажутся нормальными, но могут иметь паховые или грыжи. Рост в высоту может происходить быстрее обычного, но затем начинает замедляться до конца первого года и часто прекращается в возрасте 3 лет. У многих детей формируется короткое туловище и максимальный рост менее 4 футов. Четкие черты лица (включая плоский нос и выпуклый лоб) становятся более очевидными на второй год. К 2 годам ребра расширяются и имеют форму весла. Печень, селезенка и сердце часто увеличиваются. Дети могут испытывать нарушения дыхания и рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей и ушей. Отдельные больные испытывают сложности при приеме пищи, а также периодические проблемы с кишечником. Дети с тяжелой формой мукополисахаридоза часто умирают в возрасте до 10 лет от обструктивной болезни дыхательных путей, респираторных инфекций или сердечных осложнений.

Хотя симптомы, как правило, начинают появляться после 5 лет у детей с умеренной формой мукополисахаридоза I типа, диагноз чаще всего ставится после 10 лет. Дети с умеренной формой мукополисахаридоза I типа имеют нормальный интеллект или могут иметь умеренные умственные способности; у некоторых больных могут иметься психиатрические проблемы. Глаукома, дегенерация сетчатки и омутная роговица могут значительно ухудшать зрение. Другие нарушения включают в себя синдром кистевого туннеля или другие сжатия нервов, жесткость суставов, деформированные ноги, короткую шею и болезнь аортального клапана. У некоторых больных также происходят обструктивная болезнь дыхательных путей и апноэ во сне. Люди с данной формой болезни могут дожить до взрослого возраста.

Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера) вызван отсутствием фермента идуронат-2-сульфатаза. Хотя данный тип когда-то было разделен на два подтипа в зависимости от тяжести симптомов, мукополисахаридоз II типа теперь считается единым спектром заболеваний, он является единственным из мукополисахаридозов, при которых только одна мать может передать дефектный ген сыну. Заболеваемость синдромом оценивается по одному на каждые 100 000-150 000 родов.

Дети с наиболее тяжелой формой мукополисахаридоза II типа имеют многие из тех же клинических признаков, которые связаны с тяжелой формой мукополисахаридоз I типа, но с более мягкими симптомами. Начало заболевания обычно происходит в возрасте от 2 до 4 лет. Снижение развития обычно отмечается в возрасте от 18 до 36 месяцев, за которым следует постепенная потеря навыков. Другие клинические особенности включают в себя грубые черты лица, скелетные нарушения, обструктивные дыхательные пути и респираторные осложнения, короткий рост, дегенерацию сетчатки (но не помутнение роговицы), сообщающуюся гидроцефалию, хроническую диарею, увеличенную печень и селезенку, а также прогрессирующую потерю слуха. Поражения кожи (белого оттенка) могут быть обнаружены на верхних плечах, спине и верхних конечностях. Смерть от заболевания верхних дыхательных путей или сердечно-сосудистой недостаточности как правило возникает в возрасте до 15 лет.

Физические нарушения у детей с менее выраженной формой мукополисахаридоза II типа менее выражены и развиваются гораздо медленнее. Диагноз часто ставится во втором десятилетии жизни. Интеллект и социальные функции больного не затрагиваются. Скелетные нарушения могут быть менее тяжелыми, но синдром кистевого туннеля и жесткость суставов могут ограничивать движение. К другим клиническим симптомам относятся потеря слуха, плохое периферическое зрение, диарея и апноэ во сне. Респираторные и сердечные осложнения могут способствовать преждевременной смерти. Больные с умеренной формой мукополисахаридоза II типа могут дожить до 50 или более лет.

Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо) характеризуется тяжелыми неврологическими симптомами. К ним относятся прогрессирующая деменция, агрессивное поведение, гиперактивность, судороги, некоторая глухота и потеря зрения, а также невозможность спать более нескольких часов за раз. Мукополисахаридоз III типа воздействует на больных по-разному. Развитие умственных и моторных навыков  может несколько замедленным. У больных наблюдается заметное снижение возможности обучения в возрасте от 2 до 6 лет, а затем в конечном итоге утрачиваются языковые навыки и теряется часть слуха. Отдельные дети никогда не могут научиться говорить. Агрессивное поведение, гиперактивность, глубокая деменция и нерегулярный сон могут затруднить контроль за детьми, особенно теми, у кого сохраняется нормальная физическая сила. По мере прогрессирования болезни дети становятся все более неустойчивыми, и большинство из них не могут ходить в возрасте до 10 лет.

С возрастом становятся заметными складки кожи и изменения лицевых особенностей, костных и скелетных структур. Рост обычно останавливается к 10 годам. Другие проблемы могут включать сужение прохода дыхательных путей в горле и увеличение миндалин и аденоидов, что затрудняет глотание.

Существует четыре различных типа мукополисахаридоза III типа, каждый из которых зависит от видоизменения поределенного фермента, необходимого для полного разрушения сахарной цепи гепарансульфата. Существует небольшие клинические различия между этими четырьмя типами, но наиболее серьезные симптомы, по-видимому, быстрее развиваются у детей с типом A. Ожидаемая продолжительность жизни в при III типе мукополисахаридоза чрезвычайно различна. Большинство больных живут до подросткового возрасте, а некоторые живут дольше, до двадцати или тридцати лет.

Мукополисахаридоз тип IIIA связан отсутствием или изменением N-сульфатазой фермента гепарана.

Мукополисахаридоз тип IIIB вызван отсутствием или дефицитом фермента альфа-N-ацетилглюкозаминидазой.

Мукополисахаридоз тип IIIC является результатом отсутствия или изменения ацетилтрансферазы ацетил-CoAlpha-глюкозаминида.

Мукополисахаридоз тип IIID связан с отсутствием или недостатком фермента N-ацетилглюкозамина 6-сульфатазы.

Заболеваемость мукополисахаридозом 3 типа (для всех четырех подтипов в сочетании) составляет на около одного из 70 000 родов.

Мукополисахаридоз IV типа (синдром Моркио) по статистике, приходится на один из 200 000 родов. Его два подтипа проистекают из недостатка ферментов: N-ацетилгалактозамин 6-сульфатаза (тип A) или бета-галактозидаза (тип B), необходимые для разрушения сахарной цепи кератансульфата. Клинические особенности обоих подтипов сходны. Начало заболевания происходит в возрасте от 1 до 3 лет. Неврологические осложнения заключаются в компрессии спинного нерва и нервного корешка в результате экстремальных прогрессирующих скелетных изменений, особенно в ребрах и туловище; отит и/или нейрочувствительная потеря слуха; и затуманенные роговицы. Интеллект больного нормален, если не развивается прогрессирующая гидроцефалия.

Физический рост замедляется и часто останавливается примерно в возрасте 8 лет. Скелетные аномалии включают в себя колоколообразное туловище, искривление позвоночника, укороченные длинные кости и дисплазию бедер, коленей, лодыжек и запястий. Кости, которые стабилизируют связь между головой и шеей, могут быть искажены (одонтоидная гипоплазия). Нарушение дыхания, жесткость суставов и сердечные заболевания часто распространены у больных. Дети с более тяжелой формой мукополисахаридоза 4 типа могут прожить до 20 лет.

Дети с мукополисахаридозом VI типа (синдром Марото-Лами), как правило, имеют нормальное интеллектуальное развитие, но обладают многими физическими симптомами, обнаруженными при тяжелом I типе этого заболевания. Причиной мукополисахаридоза VI типа является дефицит фермента N-ацетилгалактозамин 4-сульфатаза. Болезнь имеет переменный спектр тяжелых симптомов. Неврологические осложнения включают затуманенную роговицу, глухоту, утолщение твердой мозговой оболочки (мембраны, которая окружает и защищает головной и спинной мозг), и боль, вызванная сжатием или травмированием нервов.

Сначала нормальный рост детей, страдающих заболеванием, внезапно прекращается примерно в возрасте 8 лет. К 10 годам у детей развивается укороченное туловище и ограниченность движений. В более тяжелых случаях у детей также развивается выступающий живот и передний криволинейный позвоночник. Скелетные изменения (особенно в области таза) являются прогрессивными и ограничивают движение. У многих детей также есть пупочные или паховые грыжи. Почти у всех детей есть какая-то форма болезни сердца, обычно с дисфункцией клапана.

Мукополисахаридоз VII типа (синдром Слая) одна из наименее распространенных форм мукополисахаридоза, имеет по статистике распространенность менее одного из 250 000 новорожденных. Причиной заболевания является дефицитом фермента бета-глюкуронидазы. В своей редкой форме 7 тип болезни приводит к сохранению в организме больного экстремального количества жидкости. Большинство детей с мукополисахаридозом VII типа менее серьезно страдают. Неврологические симптомы могут включать в себя умеренные умственные нарушения в возрасте 3 лет, гидроцефалии, сжатие нервов, помутнение роговицы и некоторую потерю периферического зрения. К другим симптомам относится короткий рост, некоторые скелетные нарушения, суставная жесткость и ограниченное движение, а также пупочные и/или паховые грыжи. У некоторых больных могут быть повторные приступы пневмонии в течение первых лет жизни.

Диагностика мукополисахаридоза

Клинические исследования и анализы мочи (избыточные мукополисахариды выделяются с мочой) являются первыми этапами при диагностике заболевания. Ферментные анализы (тестирование различных клеток или крови в культуре для дефицита ферментов) также используются для обеспечения окончательной диагностики одного из мукополисахаридозов. Пренатальная диагностика с использованием амниоцентеза и выборки хорионического ворсинок может проверить, подвержен ли плод заболеванию. Генетическая консультация может позволить родителям, которые имеют семейную историю мукополисахаридозов, определить, переносят ли они мутированный ген, который является причиной болезни.

Лечение мукополисахаридоза

В настоящее время не существует лечения заболевания. Медицинское обслуживание направлено на лечение системных состояний и улучшение качества жизни больного. Физиотерапия и ежедневные физические упражнения могут сдерживать симптомы болезни и улучшать двигательные способности.

Хирургическая операция по удалению миндалин и аденоидов позволяет улучшить дыхание у больных людей с обструктивными нарушениями дыхательных путей и апноэ во сне. Исследования могут диагностировать состояние дыхательных путей и возможную потребность в кислороде во время сна. Некоторым больным может потребоваться хирургическое введение эндотрахиальной трубки для облегчения дыхания. Хирургическим путем также могут корректироваться грыжи, а также убираться чрезмерная спинномозговая жидкость из головного мозга, а также свободные нервы и нервные корни, сплющенные скелетными и другими аномалиями. Трансплантация роговицы может улучшить зрение у пациентов со значительным помутнением роговицы.

В настоящее время применяют фермент-заместительную терапию для I, II, VI и VII типов мукополисахаридоза. Ферментативная заместительная терапия оказалась полезной для уменьшении неврологических симптомов и боли.

Трансплантация костного мозга и трансплантация пуповинной крови имели ограниченную эффективность при лечении мукополисахаридозов. Аномальные физические характеристики, за исключением тех, которые влияют на скелет и зрение, могут быть улучшены, но неврологические исходы варьировались. Данные процедуры являются рискованными и обычно выполняются только после того, как члены семьи получают детальную оценку состояния больного и консультирование.

ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ 3 ЛЕТ ЖИЗНИ В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕНА ГЛАВНУЮ СТРАНИЦУ

Источник: nevrologvolgograd.ru

Мукополисахаридоз – генетическое заболевание, связанное с нарушением выработки организмом определённых ферментов, что способствует развитию выраженной физической и неврологической симптоматики. Наследственные патологии всегда являются очень серьёзными, так как в большинстве случаев они не поддаются полному излечению. Именно к таким патологиям относится мукополисахаридоз, представляющий довольно большую группу заболеваний, развивающихся из-за того, что происходит нарушение процесса ферментативного катализа гликозаминогликанов в лизосомах.

Наследуется данная патология по аутосомно-рецессивному типу — это значит, что больной такой патологией, как мукополисахаридоз ребёнок, может появиться у абсолютно здоровых родителей, каждый из которых при этом является носителем патологического гена. При этом патологией при данном типе наследования страдают как представители мужского пола, так и женского. Наличие патологического гена в генотипе родителей и является основной причиной развития патологии – предрасполагающих факторов в этом случае не существует, поскольку генетические заболевания не связаны ни с какими условиями окружающей среды.

Разновидности

Существуют основные симптомы данного заболевания, к которым относятся:

  • выраженные деформации скелета;
  • деформации костей черепа, ушных раковин, искривление зубов;
  • огрубение черт лица;
  • задержка роста;
  • часто наблюдается задержка умственного развития;
  • снижение или полное ограничение подвижности суставов;
  • частое развитие грыж (разной локализации);
  • снижение слуха и зрения;
  • поражение внутренних органов и предрасположенность к частым инфекционным заболеваниям.

В зависимости от того, насколько выраженными являются физические и психологические нарушения, выделяют семь типов такого заболевания, как мукополисахаридоз. При этом основными, которые встречаются чаще других, являются четыре типа.

Тип первый – болезнь Гурлера. Данная патология является самой быстропрогрессирующей, протекающей с выраженной симптоматикой. Характерным симптомом для неё является деформация черепа с развитием грубых черт лица. К двум годам клиническая картина уже полностью выражена и представлена серьёзными деформациями скелета, нарушением работы сердца, печени и селезёнки, а также выявлением множественных грыж. Прогноз заболевания крайне неблагоприятен.

Тип второй – болезнь Хантера. В этом случае отмечается появление тугоухости и частое развитие инфекционных заболеваний (пневмоний, трахеитов, бронхитов). В отличие от предыдущего типа, страдают данной патологией в основном мальчики, причём болезнь протекает медленно, не вызывая серьёзных изменений костного скелета.

Дети с заболеванием мукополисахаридоз

Существует два варианта течения этого типа мукополисахаридоза – благоприятный и неблагоприятный. В первом случае пациенты с таким диагнозом могут дожить до 30 лет, во втором – умирают в подростковом возрасте. Обычно причиной смерти становятся осложнения инфекционных заболеваний.

Тип третий – синдром Санфилиппо. Характеризуется патология тяжёлой умственной отсталостью ребёнка. Причём на первых годах жизни болезнь себя не проявляет (может лишь отмечаться неуклюжая походка). Но в 3–5 лет болезнь стремительно прогрессирует, и характеризуется недержанием кала и мочи, апатичностью, задержкой роста и развитием контрактур.

Четвёртый тип – синдром Моркио. При таком заболевании до 3 лет дети развиваются нормально, но затем у них начинается отставание в развитии – замедляется рост, появляется сколиоз, отмечается вальгусная деформация стоп, огрубевают черты лица и утолщается кожный покров. Типичными признаками данной патологии являются такие симптомы: снижение зрения, тугоухость и развитие грыж. При этом умственное развитие ребёнка не страдает. Смерть обычно наступает вследствие сердечной недостаточности из-за перенесённых ребёнком инфекционных патологий.

Есть и другие формы мукополисахаридоза. Названия этих патологий связаны с именами тех врачей и учёных, которыми впервые то или иное заболевание было описано. Встречаются эти патологии реже, чем вышеописанные 4 типа мукополисахаридоза, но тем не менее требуют подробного ознакомления с ними.

Синдром Шейе – один из самых благоприятных вариантов течения мукополисахаридоза. При этой патологии симптомы не проявляются в раннем детстве, а лишь где-то в возрасте 6 лет. Полная картина заболевания формируется ко времени полового созревания ребёнка, при этом все изменения выражены несильно.

Синдром Марото-Лами имеет такие типичные особенности, как отставание в росте и огрубение черт лица. Эта патология протекает либо в лёгкой, либо в тяжёлой форме.

Когда говорят о синдроме Слая, необходимо быть точно уверенным в данном диагнозе, так как патология имеет сходство с синдромом Санфилиппо, и только с помощью биохимического исследования проводится дифференциальная диагностика.

Синдром Ди-Ферранте по своим клиническим проявлениям схож с болезнью Моркио. Отличием является появление психомоторного и интеллектуального отставания в развитии.

Особенности лечения

Диагностика разновидности патологии проводится путём рентгенологических исследований, биохимических исследований и других методов, позволяющих установить физические и психологические нарушения. Так как мукополисахаридоз является генетической патологией, излечение от него невозможно и прогноз болезни почти всегда неблагоприятный – вопрос лишь в том, до какого возраста сможет дожить пациент.

В то же время обязательной является коррекция нарушений, вызванных патологией, что позволяет облегчить состояние больного человека и продлить его жизнь. Именно поэтому после постановки диагноза, ребёнок должен наблюдаться у таких специалистов, как:

  • ортопед;
  • хирург;
  • отоларинголог;
  • кардиолог;
  • невропатолог;
  • офтальмолог;
  • педиатр.

Каждый из этих специалистов способен проводить симптоматическое лечение, к примеру, ортопед корректирует нарушения, возникшие в опорно-двигательном аппарате, назначая ребёнку физиопроцедуры, такие как массаж, ЛФК и т. д. Хирургическое лечение направлено на устранение грыж, если таковые развиваются у ребёнка с таким заболеванием, как мукополисахаридоз. Задача отоларинголога – лечить хронические инфекции, часто возникающие при этом заболевании, контролировать слух ребёнка.

Кардиолог занимается тем, что лечит патологии сердечно-сосудистой системы, которые часто сопровождают это заболевание, а невропатолог следит за развитием неврологических нарушений, по возможности замедляя их течение.

Офтальмолог – врач, который следит за состоянием зрения больного. Ну а задача педиатра заключается в контроле общего состояния и лечения инфекционных заболеваний, которым дети с такой патологией подвержены во много раз больше, чем те, кто ею не страдает.

Конечно же, поскольку мукополисахаридоз является генетическим недугом, больной ребёнок должен наблюдаться у генетика, который может следить за течением заболевания и корректировать выраженность симптоматики.

В любом случае излечить болезнь, даже если она обнаружена на ранней стадии, невозможно, поэтому родители детей, которым был поставлен данный диагноз, должны набраться терпения и сил, чтобы облегчить ребёнку его пусть и недолгую жизнь, и сделать её максимально комфортной.

Источник: SimptoMer.ru

Мукополисахаридозы (МПС) относятся к группе редких наследственных метаболических заболеваний соединительной ткани, при которых наблюдается накопление в органах и тканях (прежде всего, в производных мезенхимы и в центральной нервной системе) кислых мукополисахаридов.

В основе данного генетического дефекта лежит неполноценность лизосомных ферментов обмена гликозаминогликанов.

Частота встречаемости МПС в Европе варьирует в зависимости от конкретного генетического варианта: от 1 на 20–25 тыс. новорожденных при синдроме Гурлер — Шейе до 1 на 200 тыс. при синдроме Гурлер.

Классификация

СОВРЕМЕННАЯ КЛАССР?Р¤Р?РљРђР¦Р?РЇ РњРџРЎ

Тип МПС Название Сопряженный дефицит фермента
IH Синдром Гурлер α-L-идуронидаза
IS Синдром Шейе α-идуронидаза
IH/S Синдром Гурлер — Шейе α-идуронидаза
II РЎРёРЅРґСЂРѕРј Хантера Р?дуронат-2-сульфатаза
III A Синдром Санфилиппо А Гепаран-N-сульфатаза
III B Синдром Санфилиппо В α-N-ацетилглюкозаминидаза
III C Синдром Санфилиппо С Ацетил-КоА-α-глюкозаминид-N- ацетилтрансфераза
III D Синдром Санфилиппо D N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза
IV A Синдром Моркио А Галактозо-6-сульфатаза
IV B Синдром Моркио В β-галактозидаза
VI Синдром Марото — Лами N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза
VII Синдром Слая β-глюкуронидаза
IX Синдром дефицита гиалуронидазы Гиалуронидаза

В настоящее время к МПС относят 13 разновидностей данного синдрома, обусловленных генетической неполноценностью одного из 11 известных ферментов, участвующих в расщеплении кислых мукополисахаридов.

Клиническая картина

Все известные МПС по фенотипическим проявлениям подразделяют на две группы: Гурлер-подобный и Моркио-подобный фенотип.

Гурлер-подобный фенотип сопровождается более грубыми пороками развития и выраженной умственной отсталостью, в отличие от Моркио-подобного фенотипа, при котором изменения со стороны костной системы выражены меньше, а интеллект в большинстве случаев сохранен.

При обоих фенотипических вариантах нарушения со стороны внутренних органов (сердечнососудистой, бронхолегочной систем), органов слуха и зрения одинаковы. Гурлер-подобные фенотипические варианты протекают значительно тяжелее и прогностически менее благоприятны.

На примере синдрома Гурлер приведем полную клиническую картину заболевания.

Уже к концу первого года жизни у ребенка с данным синдромом проявляются скелетно-мышечные изменения, включающие диспропорциональный малый рост, множественный дизостоз, грудной и поясничный кифоз.

Ввиду аномального строения тел позвонков дети вынуждены принимать позу кошки с выгнутой спинкой. Другие аномалии со стороны скелета включают тугоподвижность суставов, особенно локтевых и суставов пальцев кистей (пальцы короткие, одинаковые по длине).

Наблюдается прогрессирующее огрубление черт лица (включая большую голову с выступающими лобными буграми, запавшую переносицу с широким носом и вывернутыми вперед ноздрями, полные щеки и толстые губы: «лицо человека, выплевывающего воду», укороченную шею), жесткий хрюкающий голос.

Со стороны висцеральных органов патологические изменения включают органомегалию (гепатои спленомегалию), кардиомиопатию и пороки сердечных клапанов, нейросенсорную тугоухость, увеличенные ротоглоточные миндалины и носовую гиперсекрецию.

Задержка интеллектуального развития обычно наблюдается между 12 и 24 месяцами жизни и находится, прежде всего, в речевой сфере с прогрессирующей познавательной и чувствительной деградацией.

Гидроцефалия может возникнуть после двух лет. Диффузное повреждение роговицы, приводящее к ее помутнению, становится заметным с трехлетнего возраста. Другие проявления включают пупочные и паховые грыжи, изменения со стороны ногтей по типу «часовых стекол», кариес зубов, сухие жесткие волосы, гирсутизм.

Диагностика

Диагноз МПС в течение первого года жизни устанавливается редко, поскольку первые его симптомы неспецифичны. Патогномоничным лабораторным признаком заболевания является обнаружение увеличенной экскреции гепарани дерматансульфата с мочой и подтверждение дефицита фермента в лейкоцитах или фибробластах.

Также доступно генетическое исследование, при котором обнаруживаются мутации в гене IDUA (4p16.3), что приводит к полному дефициту фермента α-L-идуронидазы. Рентгенологически выявляют преждевременное окостенение затылочно-теменного шва, выраженное удлинение турецкого седла.

Характерна деформация тел позвонков («рыбий позвонок»), искривление лучевой кости, деформации в области ядер окостенения метафизов и эпифизов длинных трубчатых костей, короткие метакарпальные кости, фаланги в форме сахарной головы при нормальном развитии ядер окостенения костей (дифференциально-диагностический признак).

Лечение

Терапия должна включать симптоматическую коррекцию нарушенных функций внутренних органов (хирургическое, ортопедическое лечение). Необходимо наблюдение офтальмологом, логопедом, психиатром.

В последние годы разработан метод трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, который предпочтителен у пациентов младше 2,5 лет. Указанный метод способствует увеличению продолжительности и качества жизни, позволяет сохранить нейрокогнитивность.

Для всех пациентов с синдромом Гурлер для облегчения симптомов не неврологического характера рекомендуется пожизненная ферментозаместительная терапия ларонидазой.

Несмотря на лечение, пациенты часто погибают в первом десятилетии жизни от осложнений со стороны сердечной и дыхательной систем.

Болезнь «хрупких людей» (несовершенный остеогенез, несовершенное костеобразование, болезнь Лобштейна — Вролика)

Несовершенный остеогенез (РќРћ) — гетерогенная РіСЂСѓРїРїР° заболеваний, связанная СЃ мутациями генов, которые отвечают Р·Р° синтез коллагена I типа — главного структурного белка костной ткани…

Подробнее…

Внимание! информация на сайте не является медицинским диагнозом, или руководством к действию и предназначена только для ознакомления.

Источник: doclvs.ru

Мукополисахаридоз – совокупность достаточно редких заболеваний генетического характера, возникающих в результате дефицита определенных ферментов, способствующих расщеплению отдельных видов жиров и углеводов на простые молекулы. Различного рода патологии и симптомы развиваются у человека именно вследствие накопления данных частиц в организме.

Причины

Основной причиной развития мукополисахаридоза является его наследование по аутосомно-рецессивному типу.

Патогенез

Мукополисахаридоз характеризуется поражением систем лизосомных ферментов, которые принимают непосредственное участие в катаболизме гликозаминогликанов.  Данные вещества накапливаются в органах и тканях в достаточно большом количестве в результате ферментативной недостаточности. По этой причине мукополисахаридозы принято относить к заболеваниям накопления. Таким образом, происходит нарушение работы различных органов и систем. Одним из основных проявлений мукополисахаридоза является системное поражение скелета, а также задержка физического развития (преимущественно при I-S, IV и VI типах мукополисахаридоза). Данное обстоятельство в первую очередь обусловлено тем, что гликозаминогликаны входят в состав соединительной ткани

Симптомы мукополисахаридоза

Среди основных симптомов мукополисахаридоза можно выделить задержку роста, которая начинает проявляться, как правило, к концу первого года жизни ребенка. Кроме того среди наиболее выраженных симптомов мукополисахаридоза можно отметить грубые черты лица: большой язык, нависающий лоб, деформацию ушных раковин, гипертелоризм, искривление зубов. Деформированная грудная клетка, а также выраженный кифоз поясничного и грудного отделов позвоночника также являются распространенными симптомами мукополисахаридоза. В большинстве случаев отмечаются гепатоспленомегалия, соответствующие ограничения подвижности суставов, паховые и пупочные грыжи. С помощью рентгенологического исследования выявляется такой симптом мукополисахаридоза, как раннее окостенение затылочно-теменного шва. При этом нарушение ядер окостенения не наблюдается. В неврологическом статусе отмечаются такие симптомы мукополисахаридоза, как общая двигательная заторможенность, а также диффузная мышечная гипотония. Все типы мукополисахаридоза сопровождаются ослаблением слуха в разной степени и снижением интеллекта.

В зависимости от выраженности костных изменений и нарушений психики, принято различать семь основных типов мукополисахаридоза.

Синдром Гурлера – первый тип мукополисахаридоза, возникающий вследствие аутосомно-рецессивного наследования. Данная форма заболевания стремительно прогрессирует, а в моче пациентов отмечается повышенный уровень содержания гепаритинсульфата (гепарансульфата) и хондроитинсульфата В (дерматансульфата).

Синдром Гунтера – второй тип мукополисахаридоза, характеризующийся развитием пигментного ретинита и тугоухости. Данная форма заболевания протекает медленно, при этом в моче пациентов отмечается содержание гепаритинсульфата и хондроитинсульфата В, но уже в меньшем объеме. Болезнь развивается в результате рецессивного наследования, сцепленного с полом.

Синдром Санфилиппо – третий тип мукополисахаридоза, характеризующийся развитием тяжелого слабоумия и содержанием большого количества гепаритинсульфата в моче. Заболевание развивается вследствие аутосомно-рецессивного наследования.

Синдром Моркио – четвертый тип мукополисахаридоза.

Синдром Шейе – пятый тип.

Синдром Марото-Лами – шестой тип.

Седьмой тип мукополисахаридоза обусловлен нехваткой бета-глюкуронидазы.

Диагностика

Основанием для вынесения диагноза являются клинические проявления заболевания, результаты рентгенологического исследования, экскреция гликозаминогликанов с мочой, исследования активности специфических ферментов, а также амниотическая жидкость (антенатальная диагностика).

Лечение мукополисахаридоза

Лечение мукополисахаридоза носит симптоматический характер. Как правило, пациент находится под наблюдением разных врачей, среди которых ортопеды (проводят ортопедическую коррекцию нарушений опорно-двигательного аппарата), хирурги (удаляют грыжи), педиатры (занимаются лечением часто возникающих респираторных вирусных заболеваний, наблюдают сердечнососудистую недостаточность), оториноларингологи (занимаются нарушениями слуха, синуситами и хроническими отитами), нейрохирурги, офтальмологи и невропатологи. Для лечения мукополисахаридоза используются гормональные препараты, такие как глюкокортикоиды, кортикотропин и тиреоидин. Данные средства способствуют лишь временному улучшению состояния больного. Витамин А, введение декстрана-70, а также переливание препаратов крови плазмы также используются для лечения мукополисахаридоза, однако как и гормональные препараты способствует лишь временному улучшению состояния.

Прогноз

Все формы заболевания характеризуются неблагоприятным прогнозом. Все дело в том, что с возрастом у пациента увеличиваются изменения скелета, а также нарушения различных систем и органов.

Профилактика мукополисахаридоза

Профилактика заболевания заключается в пренатальной диагностике, основанной на непосредственном выявлении недостатка фермента в амниотических клетках.

Внимание!

Данная статья размещена исключительно в познавательных целях и не является научным материалом или профессиональным медицинским советом.

Записаться на прием к врачу

Источник: dolgojit.net

Мукополисахаридозы (МПС) – наследственные заболевания обмена веществ, относящиеся к группе лизосомных болезней накопления. Развитие МПС обусловлено нарушением функции лизосомных ферментов, принимающих участие в деградации гликозаминогликанов (ГАГ) – важных структурных компонентов внутриклеточного матрикса.

Накопление частично деградированных ГАГ в лизосомах приводит к постепенной гибели клеток и тканей, и, следовательно, дисфункции органов. Согласно современной классификации различают 15 различных типов МПС. Каждый из них обусловлен недостаточностью одного лизосомного фермента, принимающего участие в каскадных реакциях расщепления ГАГ, что и обусловливает формирование основных клинических проявлений.[1]

Определение

Мукополисахаридозы 1 типа (синдром Гурлер)

Согласно современной классификации МПС I типа включает три клинических варианта:

  • синдромы Гурлер;
  • Гурлер-Шейе;
  • Шейе.

Из трех клинических вариантов наиболее тяжелая форма- синдром Гурлер, для которого характерно быстро прогрессирующее течение, приводящее к смертельному исходу на первом десятилетии жизни в результате сердечно-легочных и неврологических нарушений.

Для двух других форм заболевания характерна более поздняя манифестация, выраженный клинический полиморфизм и медленное прогрессирование заболевания.[2]


Осторожно!
Из трех клинических вариантов патологии синдрому Гурлер (IH) свойственны самая высокая частота встречаемости (1:40 000 новорожденных), ранняя манифестация болезни, наиболее тяжелая клиника заболевания и меньшая продолжительность жизни. У больных с синдромом Гурлер первые клинические признаки заболевания появляются на первом году жизни.

Самая сложная

Симптомы

В ряде случаев, уже с рождения наблюдаются незначительное увеличение печени, пупочные или пахово-мошоночные грыжи. Характерные изменения черт лица по типу «гаргоилизма» становятся очевидными к концу первого года жизни.

Другими наиболее частыми манифестными симптомами являются тугоподвижность мелких и крупных суставов, кифоз поясничного отдела позвоночника (поясничный «гибус»), хронические отиты и частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. По мере прогрессирования заболевания присоединяются симптомы, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс внутренних органов, сердечно-легочной, центральной и периферической нервной систем.

Ведущими неврологическими симптомами являются снижение интеллекта, задержка речевого развития, изменения мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, поражения черепных нервов, комбинированная кондуктивная и нейросенсорная тугоухость. Часто наблюдается прогрессирующее помутнение роговицы.

Больные погибают обычно в возрасте до 10 лет от обструкции дыхательных путей, респираторных инфекций, сердечной недостаточности.[3]

Мукополисахаридоз IH/S типа (Синдром Гурлер- Шейе)


Частота встречаемости синдрома Гурлер-Шейе (IH/S тип мукополисахаридоза) составляет 1: 80 000-1: 100 000 новорожденных; заболевание характеризует более позднее (1-2 годы жизни) проявление болезни, менее тяжелая клиника заболевания, большая продолжительность жизни и нормальный или незначительно сниженный интеллект.


Основными клиническими нарушениями являются поражения сердца и развитие обструктивного синдрома верхних дыхательных путей. У некоторых пациентов наблюдается тотальный спондилолистез, что может приводить к компрессии спинного мозга. Больные, как правило, адекватно социально адаптированы, успешно учатся в общеобразовательных школах, часто имеют хобби и получают среднее специальное или высшее образование (чаще гуманитарное).


Большинство пациентов доживают до 3-5-го десятилетий жизни. Причиной летального исхода является острая сердечно-сосудистая и легочная недостаточность.

Мукополисахаридоз IS типа (Синдром Шейе)

Частота синдрома Шейе (IS тип мукополисахаридоза) составляет 1: 500 000 новорожденных. Ему свойственны еще более легкое течение болезни, мягкие проявления краниофациального дисморфизма по типу гаргоилизма, аортальные пороки сердца, нормальный интеллект.[4]

Ведущими клиническими симптомами являются скелетные нарушения в виде тугоподвижности суставов с развитием карпального туннельного синдрома.


Наблюдение
Офтальмологические расстройства включают помутнение роговицы, глаукому и пигментную дегенерацию сетчатки. Миелопатия шейного отдела спинного мозга встречается реже, чем при синдроме Гурлер-Шейе. Больные, как правило, прекрасно интегрированы в общество, могут иметь ученые звания, занимать руководящие посты, а также вступать в брак и иметь здоровое потомство.[5]


Источник: sberemennost.ru

Мукополисахаридозы – это наследственные заболевания соединительной ткани, в основе которых находятся изменения обмена кислых мукополисахаридов (кислых гликозамингликанов). Клинически характеризуются сочетанным поражением опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, глаз и нервной системы. Наследственные патологии всегда являются очень серьёзными, так как в большинстве случаев они не поддаются полному излечению. Именно к таким патологиям относится мукополисахаридоз, представляющий довольно большую группу заболеваний, развивающихся из-за того, что происходит нарушение процесса ферментативного катализа гликозаминогликанов в лизосомах.

Мукополисахаридоз: что это такое?

Мукополисахаридоз – это общее название довольно редко встречающихся генных заболеваний. Они напрямую связаны с патологией обмена кислых гликозаминогликанов, которые, в свою очередь, были вызваны дефицитным количеством лизосомных ферментов обмена гликозаминогликанов. Основной причиной развития мукополисахаридоза является его наследование по аутосомно-рецессивному типу.

При мукополисахаридозах поражается система лизосомных ферментов, участвующих в катаболизме гликозаминогликанов. Вследствие ферментативной недостаточности последние накапливаются в большом количестве в органах и тканях, поэтому мукополисахаридозы относят к болезням накопления. В результате нарушается функциональное состояние различных органов и систем, а поскольку гликозаминогликаны входят в состав соединительной ткани, то одним из ведущих проявлений мукополисахаридоза является системное поражение скелета, задержка физического развития, особенно при I-S, IV и VI типах.

Код по МКБ 10:

  • Е76.0 – мукополисахаридоз 1 типа
  • Е76.1 – 2 типа
  • Е76.2 – другие мукополисахаридозы
  • Е76.3 – неуточненный.

Что происходит при мукополисахаридозе?

При наличии заболевания происходит поражение системы лизосомных ферментов, которые принимают участие в катаболизме гликозаминогликанов. В результате дефицита ферментов в органах и тканях происходит накопление гликозаминогликанов, что позволяет причислить мукополисахаридоз к болезни накопления.

Накопление гликозаминогликанов приводит к нарушению функционального состояния различных систем и органов, а вследствие того, что гликозаминогликаны входят в состав соединительной ткани, одним из главных симптомов мукополисахаридоза является системное поражение скелета и задержка в физическом развитии. Особенно это выражено при I, IV, VI типах мукополисахаридоза.

Причины

Мукополисахаридоз – это группа редких генетически заболеваний, причиной которых является нехватка определенных ферментов, которые помогают расщеплять определенные виды жиров и углеводов на простые молекулы. Накопление некоторых частиц в организме ведет к тому, что у человека появляются различные патологии и симптомы.

Причиной развития является нарушение ферментативного катализа гликозаминогликанов в лизосомах. При мукополисахаридозе нарушается процесс расщепления и сохранения мукополисахаридов, которые являются основными компонентами соединительной ткани. Избыток мукополисахаридов проникает в кровь и накапливается в тканях. Поэтому данное заболевание относят к болезням накопления.

В настоящее время выявлено 10 генетических типов мукополисахаридоза, четыре из которых возникают при нарушении активности гликозидаз, пять – сульфатаз, один развивается в случае дефицита трансферазы.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному и рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типам.

Наследование является наиболее распространенной причиной развития заболевания у здорового человека, так как мукополисахаридоз передается только по аутосомно-рецессивному типу, иная причина развития болезни является крайне низкой.

Данное заболевание достаточно часто вызывает поражение скелета, а также может вызывать у человека задержку физического развития. Такую патологию чаше всего вызывают I-S, IV и VI типы развития заболевания. Также данное заболевание можно характеризовать как болезнь соединительной ткани, так как в составе таких тканей важную роль играет уровень гликозаминогликанов, процесс расщепления которых становится нарушенным при развитии мукополисахаридоза.

Типы

Существуют основные симптомы данного заболевания, к которым относятся:

  1. выраженные деформации скелета;
  2. деформации костей черепа, ушных раковин, искривление зубов;
  3. огрубение черт лица;
  4. задержка роста;
  5. часто наблюдается задержка умственного развития;
  6. снижение или полное ограничение подвижности суставов;
  7. частое развитие грыж (разной локализации);
  8. снижение слуха и зрения;
  9. поражение внутренних органов и предрасположенность к частым инфекционным заболеваниям.

В зависимости от того, насколько выраженными являются физические и психологические нарушения, выделяют семь типов такого заболевания, как мукополисахаридоз. При этом основными, которые встречаются чаще других, являются четыре типа.

Мукополисахаридоз 1 типа

Мукополисахаридоз 1 типа (болезнь Гурлера). Данная патология является самой быстропрогрессирующей, протекающей с выраженной симптоматикой. Характерным симптомом для неё является деформация черепа с развитием грубых черт лица. К двум годам клиническая картина уже полностью выражена и представлена серьёзными деформациями скелета, нарушением работы сердца, печени и селезёнки, а также выявлением множественных грыж. Прогноз заболевания крайне неблагоприятен.

Мукополисахаридоз 2 типа

Что это такое? Эта разновидность мукополисахаридоза еще называется болезнью Хантера. Патологией чаще всего страдают мальчики в возрасте 2-3 лет. По клиническим проявлениям заболевание похоже на мукополисахаридоз типа IH – при этом наблюдаются:

  • скароцефалия;
  • грубые черты лица;
  • низкий тембр голоса;
  • затруднение дыхания – появляется из-за деформации костей лицевого скелета.

При дальнейшем прогрессировании заболевания присоединяются следующие признаки:

  • снижается интеллект;
  • нарушается координация движений;
  • настроение у такого пациента неустойчивое – отмечается так называемая эмоциональная лабильность – от приступов смеха до плача. Такие резкие перепады настроения могут появиться в любое время.

При физикальном обследовании определяется следующее:

  • выявляется незначительное увеличение селезенки и печени;
  • на коже спины определяются специфические узелки.

При инструментальном обследовании выявляются:

  • помутнение роговицы, которое прогрессирует;
  • нарастающая тугоухость.

Из всех инструментальных методов диагностики наиболее информативной является рентгенография различных фрагментов опорно-двигательного аппарата – черепа, рудной клетки, таза и так далее. При этом рентгенологические признаки те же, что и при мукополисахаридозе типа I-S.

Пациенты с таким диагнозом склонны к развитию заболеваний дыхательной системы:

  • трахеитов;
  • бронхитов;
  • пневмоний.

Следует учесть, что мукополисахаридоз типа II может развиваться в виде двух вариантов:

  • неблагоприятного (вариант А);
  • благоприятного (вариант В).

3 тип

Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо) характеризуется тяжелыми неврологическими симптомами. К ним относятся прогрессирующая деменция, агрессивное поведение, гиперактивность, судороги, некоторая глухота и потеря зрения, а также невозможность спать более нескольких часов за раз. Мукополисахаридоз 3 типа воздействует на больных по-разному. Развитие умственных и моторных навыков может несколько замедленным. У больных наблюдается:

  • заметное снижение возможности обучения в возрасте от 2 до 6 лет, а затем в конечном итоге утрачиваются языковые навыки и теряется часть слуха.
  • Отдельные дети никогда не могут научиться говорить.
  • Агрессивное поведение, гиперактивность, глубокая деменция и нерегулярный сон могут затруднить контроль за детьми, особенно теми, у кого сохраняется нормальная физическая сила.
  • По мере прогрессирования болезни дети становятся все более неустойчивыми, и большинство из них не могут ходить в возрасте до 10 лет.

С возрастом становятся заметными складки кожи и изменения лицевых особенностей, костных и скелетных структур. Рост обычно останавливается к 10 годам. Другие проблемы могут включать сужение прохода дыхательных путей в горле и увеличение миндалин и аденоидов, что затрудняет глотание.

Ожидаемая продолжительность жизни в при III типе мукополисахаридоза чрезвычайно различна. Большинство больных живут до подросткового возрасте, а некоторые живут дольше, до двадцати или тридцати лет.

Заболеваемость мукополисахаридозом 3 типа (для всех четырех подтипов в сочетании) составляет на около одного из 70 000 родов.

Мукополисахаридоз типа 4

Мукополисахаридоз типа IV (синдром Моркио, болезнь Моркио). Заболевание в 2020 г. независимо друг от друга впервые описали уругвайский педиатр Моркио (L. Morquio) и английский радиолог Брейлсфорд (J.F. Braiisford). Частота до 1: 40 000. Дети рождаются без признаков болезни.

Первые симптомы появляются в возрасте 1—3 года, и к 7—8 годам клиническая картина уже полностью выражена:

  • Отмечаются резкая задержка роста (рост взрослого больного около 100 см),
  • непропорциональное телосложение (относительно короткое туловище, микроцефалия, короткая шея),
  • грубые черты лица,
  • деформация грудной клетки (куриная, бочкообразная, килеобразная),
  • кифоз или сколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника.
  • Питание снижено.
  • Возникают контрактуры в локтевых, плечевых, коленных суставах, отмечается вальгусная деформация нижних конечностей, плоскостопие. Мышечная сила снижена.

В случае компрессии спинного мозга помимо мышечной гипотонии отмечается поражение пирамидной системы, возможно развитие параплегии, паралича дыхания. Кожа утолщена, ее тургор и эластичность снижены. Часто выявляются пупочные и паховые грыжи, расхождение прямых мышц живота. Нередко отмечается снижение слуха, дистрофические процессы в роговице. Почти у всех больных, доживших до 20 лет, развивается глухота. Интеллект не снижен.

Тип I-S

Мукополисахаридоз типа I-S или болезнь Шейе (описана в 2020 г. американским офтальмологом Шейе) является более поздним, относительно благоприятно протекающим вариантом мукополисахаридоза типа IH (синдрома Гурлер). До 3-6 лет развитие детей соответствует норме. Первым признаком становятся сгибательные контрактуры пальцев рук Дюпюитрена. В последующем ограничивается разгибания в лучезапястных, локтевых и плечевых суставах. Контрактуры нижних конечностей, как правило, слабо выражены. Полная клиническая картина мукополисахаридоза формируется к началу подросткового возраста.

Пациенты с мукополисахаридозом коренастые, невысокие, с грубыми чертами лица и хорошо развитой мускулатурой. Отмечается повышенное оволосение (гипертрихоз). Часто возникают паховые или пупочные грыжи. Кожа на пальцах натянута и утолщена. Из-за сдавления срединного нерва возможно развитие синдрома запястного канала, сопровождающееся атрофией мышц области тенара и парестезиями в области III-IV пальцев.

У некоторых больных выявляется аортальный стеноз, недостаточность клапанов аорты, пигментная дистрофия сетчатки, глаукома и помутнение роговицы. Интеллект в норме, увеличение селезенки и печени нехарактерно. На рентгенограммах определяется картина, аналогичная мукополисахаридозу типа IH, но патологические изменения выражены менее резко.

Мукополисахаридоз 6 типа

Что это за болезнь? Мукополисахаридоз VI типа (иначе называемый синдромом Марото-Лами или болезнью Морото-Лами) – первая симптоматика данной формы начинает появляться у детей в возрасте после 2-х лет. Типичными особенностями являются отставание в росте, огрубление черт лица (такое же как и при синдроме Гулера, но не так сильно выраженное), маленькие размеры верхней челюсти, бочкообразная грудная клетка, чересчур короткая шея, укороченные ключицы.

Можно отметитьпоявление сгибательных контрактур суставов рук (больные не в состоянии самостоятельно поднимать руки вверх), с ходом времени возникают контрактуры и в суставах нижних конечностей, характерны нарушения походки. Довольно часто сюда же присоединяются частые острые респираторные инфекции.

Можно нередко выявить и грыжи, а также гепатоспленомегалию. В ряде случаев может развиться гидроцефалия, а также спастические параличи. Интеллектуальные способности больного при данной форме мукополисахаридоза не страдают.
По степени выраженности симптоматики мукополисахаридоза заболевание Марото-Лами можно подразделить на типичную классическую форму (форму А) или более мягкую (форму В), при которой клинические проявления выражены не так сильно.

Другие типы мукополисахаридоза

Мукополисахаридоз 7 типа  протекает, как тип 3, различия выявляются только при проведении биохимических исследований. Мукополисахаридоз типа 8 по симптомам напоминает мукополисахаридоз типа IV, но, в отличие от него, сопровождается задержкой умственного развития.

Симптомы

Все пациенты, страдающие мукополисахаридозом, имеют характерные отличительные фенотипические признаки в виде развития уродливых черт лица с увеличенным языком и большой головой. Больные любым типом мукополисахаридоза имеют:

  1. признаки отставания в физикометрическом развитии, а именно несоответствие костного возраста паспортному,
  2. развитие выраженной степени сколиоза и обезображивающих контрактур крупных суставов.
  3. Несмотря на преимущественное поражение нервной и/или опорно-двигательной системы, при некоторых типах мукополисахаридоза отмечается повреждение внутренних органов.
  4. Характерными отличительными симптомами считается поражение нейронов корковых структур головного мозга, вследствие чего у ребенка развиваются признаки нарушения интеллектуальной способности различной степени интенсивности.
  5. При прогрессивном течении заболевания практически в 100% случаев мукополисахаридоза отмечается поражение зрительного нерва, а также роговицы одного/обоих глаз, сопровождающееся выраженным нарушением зрительной функции.

Диагностика

Диагностика мукополисахаридоза основывается на его характерных проявлениях, результатах рентгенологического исследования, установления экскреции гликозаминогликанов с мочой, исследования активности ферментов в фибробластах кожи.

Диагностировать болезнь можно еще до рождения ребенка, используя для анализа амниотическую жидкость или ворсины хориона.

Диагноз основывается на клинических проявлениях, данных рентгенологического исследования, определении экскреции с мочой гликозаминогликанов, исследовании активности специфических ферментов культуре клеток (фибробластах кожи и лейкоцитах), амниотической жидкости (антенатальная диагностика).

К каким докторам следует обращаться?

В ходе обследования больным мукополисахаридозом назначаются консультации различных специалистов: кардиолога, гастроэнтеролога, офтальмолога, отоларинголога, невролога, психиатра и т. д., проводятся инструментальные исследования для оценки состояния различных органов и систем.

Поставить точный диагноз доктор может только после проведения диагностики, которая обязательно должна быть комплексной. Основными типами исследований являются:

  • рентгенологическое
  • генетическое
  • биохимическое
  • клиническое
  • генеалогическое

Методы диагностики, которые позволяют точно установить наличие мукополисахаридоза:

  • анализ мочи на выявление гликозаминогликанов
  • выявление активности лизосомальных ферментов
  • рентген костей, суставов
  • определение активности специфических ферментов
  • исследования амниотической жидкости в период внутриутробного развития ребенка

Диагностика мукополисахаридоза должна проводиться как можно на более ранних сроках. Это позволит назначить пациенту специфическое лечение, которое будет способствовать замедлению прогрессирования симптоматики.

Лечение мукополисахаридоза

Важное значение в лечении ребенка с мукополисахаридозом имеет раннее установление диагноза с определением клинико-лабораторного типа данной патологии, так как каждый вариант течения заболевания требует индивидуального подхода к применению целесообразного метода лечения. В определении тактики ведения и лечения пациента, страдающего мукополисахаридозом того или иного типа принимает участие группа специалистов, включающая педиатра-неонатолога, специалиста пластической хирургии, ортопеда, нейрохирурга, офтальмолога и отоларинголога.

Для лечения используются гормональные препараты, такие как глюкокортикоиды, кортикотропин и тиреоидин. Данные средства способствуют лишь временному улучшению состояния больного. Витамин А, введение декстрана-70, а также переливание препаратов крови плазмы также используются для лечения мукополисахаридоза, однако как и гормональные препараты способствует лишь временному улучшению состояния.

В мировой врачебно практике при мукополисахаридозе есть несколько методик применяемого лечения:

  • симптоматическое:
  • медикаментозное;
  • хирургическoe;
  • физиотерапевтическое – электрофорез лидазы на область пораженных суставов, магнитотерапия, парафиновые аппликации, лазерная пунктура, ЛФК с воздействием на позвоночник и суставы, общий массаж, санация хронических очагов инфекции носоглотки и полости рта.
  • заместительная терапия;
  • трансплантация стволовых клеток;
  • антиглаукоматозные операции;
  • грыжесечение;
  • аденотонзиллэктомия;
  • трахеостомия;
  • шунтирование при гидроцефалии;
  • операции карпального туннельного синдрома;
  • протезирование клапанов сердца.

Лечение состоит в назначении таких гормональных препаратов, как:

  • АКТГ – с целью для уменьшить синтез мукополисахаридов;
  • тиреоидин;
  • глюкокортикоиды;
  • кортикотропин;
  • преднизолон.

Тем не менее, употребление гормональных препаратов дают всего лишь временные результаты.

Прогноз

Все формы заболевания характеризуются неблагоприятным прогнозом. Все дело в том, что с возрастом у пациента увеличиваются изменения скелета, а также нарушения различных систем и органов.

Профилактика мукополисахаридоза заключается в пренатальной диагностике, основанной на непосредственном выявлении недостатка фермента в амниотических клетках.

Источник: travmatolog.net

Мукополисахаридозы – группа генетических заболеваний, сопровождающихся накоплением кислых мукополисахаридов в органах и тканях. Причиной развития является передающаяся по наследству неполноценность лизосомных ферментов. Впервые мукополисахаридоз был описан Гурлер в 2020 году. Лечение мукополисахаридоза осуществляют травматологи-ортопеды при участии кардиологов, офтальмологов, неврологов, отоларингологов и других специалистов.

Мукополисахаридоз типа IH

Мукополисахаридоз типа IH или синдром Гурлер встречается у 1 новорожденного из 20-25 тысяч. Симптомы мукополисахаридоза появляются в течение первого года жизни, полная клиническая картина формируется к 1-2 годам. Для данной формы мукополисахаридоза характерны грубые черты лица и деформация черепа в форме лодочного киля (скароцефалия). Из-за увеличенных аденоидов и пороков развития в области лица и носа больные дышат ртом. Отмечаются прогрессирующие деформации конечностей и других частей скелета, отставание в росте.

Позвоночник пациентов с мукополисахаридозом искривлен, из-за чего в положении сидя возникает симптом «кошачьей спины». Отмечается укорочение шеи, высокое расположение лопаток и выстояние нижних ребер. Кисти широкие, напоминающие когтистую лапу. Со временем у больных мукополисахаридозом формируются контрактуры суставов. Вначале поражаются локтевые и плечевые суставы, затем – коленные, тазобедренные и голеностопные. Из-за ограничения движений возникает характерная походка – на цыпочках с полусогнутыми ногами.

Тоны сердца приглушены, границы расширены. При аускультации определяются систолические шумы, на ЭКГ выявляется диффузное поражение миокарда. Передняя брюшная стенка пациентов с мукополисахаридозом ослаблена, живот увеличен, часто выявляются гидроцеле, пупочные и паховые грыжи. Печень и селезенка увеличены. Характерны нарушения зрения и слуха. Возможно помутнение и увеличение роговицы, пигментная дистрофия сетчатки, глаукома, атрофия зрительных нервов и застойные явления в области глазного дна. У больных мукополисахаридозом этого типа развивается прогрессирующая умственная отсталость. Могут возникать нарушения координации движений, парезы и параличи. Выявляется избыточный рост пушковых волос.

Рентгенография позвоночника пациентов с мукополисахаридозом свидетельствует о характерной деформации позвонков. Позвонки имеют кубовидную форму, их контуры закруглены, в переходном отделе выявляется скошенность передневерхних углов, углообразный кифоз, утолщение и укорочение отростков. На рентгенографии грудной клетки определяется утолщение передних и истончение задних отделов ребер, сопровождающиеся их лопатовидной или саблевидной деформацией, укорочение и деформация ключиц, уменьшение и смещение головок плечевых костей.

Рентгенография таза подтверждает сужение тазового кольца, скошенность вертлужных впадин и уменьшение головок бедренных костей. На рентгенограммах трубчатых костей выявляется истончение кортикального слоя и расширение костномозгового канала. Рентгенография костей кисти свидетельствует о недоразвитии ногтевых фаланг, укорочении и расширении пястных костей, проксимальных и средних фаланг. На рентгенограммах черепа определяется недоразвитие костей лицевого черепа, краниостеноз и макроцефалия.

Мукополисахаридоз типа I-S

Мукополисахаридоз типа I-S или болезнь Шейе (описана в 2020 г. американским офтальмологом Шейе) является более поздним, относительно благоприятно протекающим вариантом мукополисахаридоза типа IH (синдрома Гурлер). До 3-6 лет развитие детей соответствует норме. Первым признаком мукополисахаридоза становятся сгибательные контрактуры пальцев рук. В последующем ограничивается разгибания в лучезапястных, локтевых и плечевых суставах. Контрактуры нижних конечностей, как правило, слабо выражены. Полная клиническая картина мукополисахаридоза формируется к началу подросткового возраста.

Пациенты с мукополисахаридозом коренастые, невысокие, с грубыми чертами лица и хорошо развитой мускулатурой. Отмечается повышенное оволосение (гипертрихоз). Часто возникают паховые или пупочные грыжи. Кожа на пальцах натянута и утолщена. Из-за сдавления срединного нерва возможно развитие синдрома запястного канала, сопровождающееся атрофией мышц области тенара и парестезиями в области III-IV пальцев. У некоторых больных мукополисахаридозом выявляется аортальный стеноз, недостаточность клапанов аорты, пигментная дистрофия сетчатки, глаукома и помутнение роговицы. Интеллект в норме, увеличение селезенки и печени нехарактерно. На рентгенограммах определяется картина, аналогичная мукополисахаридозу типа IH, но патологические изменения выражены менее резко.

Мукополисахаридоз типа II

Мукополисахаридоз типа II или синдром Хантера чаще выявляется у мальчиков и обычно развивается на 2-3 году жизни. Как и при мукополисахаридозе типа IH наблюдается скафоцефалия, огрубление черт лица, низкий голос и затруднения дыхания из-за деформации лицевого скелета. При этом характерный для мукополисахаридоза типа IH кифоз обычно не выявляется, симптом «кошачьей спины» отрицательный. Пациенты часто страдают от респираторных инфекций (бронхитов, трахеитов, пневмоний). Постепенно развиваются нарушения координации движений, возрастает агрессивность. Настроение неустойчивое, с резкими перепадами.

Также при данной форме мукополисахаридоза наблюдается незначительное увеличение селезенки и печени, прогрессирующая тугоухость, узелки на коже спины и некоторое снижение интеллекта. В последующем может развиться помутнение роговицы. Рентгенологическая картина – как при мукополисахаридозе типа I-S. Возможны два варианта развития болезни: благоприятный (вариант В) и неблагоприятный (вариант А). При благоприятном варианте симптомы выражены нерезко, иногда возникает незначительная умственная отсталость, пациенты с мукополисахаридозом могут доживать до 30 и более лет. Для неблагоприятного варианта характерна яркая клиническая картина и серьезные нарушения интеллекта. Летальный исход наступает в подростковом возрасте.

Мукополисахаридоз типа III

Мукополисахаридоз типа III или болезнь Санфилиппо (описана в 2020 г. американским педиатром Санфилиппо) развивается у 1 новорожденного из 100-200 тысяч. В первые годы жизни развитие соответствует возрасту, иногда наблюдаются затруднения глотания и неуклюжая походка. В возрасте 3-5 лет ребенок с мукополисахаридозом становится апатичным и начинает отставать в развитии. Возникают нарушения речи, огрубление черт лица, недержание мочи и кала. Со временем умственная отсталость прогрессирует и занимает центральное положение в клинической картине этого типа мукополисахаридоза.

Наряду с нарушениями интеллекта наблюдается умеренное увеличение печени и селезенки, повышенное оволосение, контрактуры и задержка роста. Патология со стороны глаз и сердечно-сосудистой системы для этой формы мукополисахаридоза нехарактерна. Рентгенологическая картина – без изменений или как при мукополисахаридозе типа I-S, но менее выраженная. Больные мукополисахаридозом третьего типа, как правило, погибают в возрасте 10-20 лет от инфекционных осложнений.

Мукополисахаридоз типа IV

Мукополисахаридоз типа IV или болезнь Моркио (описана в 2020 г. уругвайским педиатром Моркио) наблюдается у 1 новорожденного из 40 тысяч. До 1-3 лет дети развиваются нормально. В последующем возникает значительное отставание в росте, укорочение шеи и туловища, контрактуры и вальгусная деформация конечностей, сколиоз или кифоз, разнообразные деформации грудной клетки, снижение силы мышц, утолщение кожи и огрубление черт лица. При этом типе мукополисахаридоза часто развиваются паховые и пупочные грыжи, дистрофия роговицы и тугоухость. Интеллект сохранен.

На рентгенограммах позвоночника определяется кифоз, сколиоз, расширение и уплощение тел позвонков. При проведении рентгенографии таза и конечностей выявляются множественные деформации, неровность контуров, уплощение головок бедренных костей, укорочение костей предплечья и деформации стоп. Средняя продолжительность жизни больных мукополисахаридозом – менее 20 лет. Смерть при данной форме мукополисахаридоза наступает из-за сопутствующих заболеваний, осложняющихся сердечно-легочной недостаточностью.

Другие типы мукополисахаридоза

Мукополисахаридоз типа VI или болезнь Марото-Лами (описана в 2020 г. французами Лами и Марото) развивается в возрасте 2 года и старше. Возникает огрубление черт лица, отставание в росте, укорочение шеи, контрактуры суставов и бочкообразная деформация грудной клетки. Характерны частые простуды. Возможны грыжи, увеличение печени и селезенки. Интеллект не страдает. Наблюдается два варианта течения: классический и мукополисахаридоз со слабой выраженностью клинических проявлений. На рентгенограммах больных мукополисахаридозом определяется кубовидная или клиновидная деформация позвонков, треугольная деформация таза, недоразвитие и деформация головок бедренных костей, укорочение малоберцовых костей.

Мукополисахаридоз типа VII протекает, как мупоколисахаридоз типа III, различия выявляются только при проведении биохимических исследований. Мукополисахаридоз типа VIII по симптомам напоминает мукополисахаридоз типа IV, но, в отличие от него, сопровождается задержкой умственного развития.

Диагноз мукополисахаридоза устанавливается на основании характерной клинической и рентгенологической картины, выявлении гликозаминогликанов в моче и изучении активности ферментов в клеточных культурах.

В ходе обследования больным мукополисахаридозом назначаются консультации различных специалистов: кардиолога, гастроэнтеролога, офтальмолога, отоларинголога, невролога, психиатра и т. д., проводятся инструментальные исследования для оценки состояния различных органов и систем.

Патогенетическая терапия не разработана. Лечение симптоматическое, может быть как консервативным, так и оперативным. Осуществляется профилактика и лечение респираторных инфекций, проводится коррекция нарушений зрения и слуха. При необходимости выполняются грыжесечение и герниопластика, операции по устранению контрактур и коррекции деформаций скелета.

Прогноз при всех типах мукополисахаридоза неблагоприятный – продолжающееся накопление продуктов обмена в тканях приводит к усугублению патологических изменений со стороны всех органов и систем. Использование любых лечебных средств (переливания крови, введение гормонов и т. д.) при мукополисахаридозе обеспечивает лишь временное улучшение. Рекомендуется пренатальная профилактика.

Источник: www.KrasotaiMedicina.ru

Мукополисахаридоз – наследственное заболевание соединительной ткани, связанное с нарушением обмена гликозаминогликанов, для которого характерен специфический внешний вид лица, аномалии глаз, костей, селезенки, печени. В некоторых случаях заболевание может сопровождаться задержкой умственного развития.

Существуют различные типы мукополисахаридоза, развитие каждого из которых обусловлено определенной генетической аномалией, которая оказывает влияние на синтез специфического фермента.

Существующие методы лечения мукополисахаридоза имеют низкий уровень эффективности.

Причины мукополисахаридоза

Причиной развития мукополисахаридоза является нарушение ферментативного катализа гликозаминогликанов в лизосомах. При мукополисахаридозе нарушается процесс расщепления и сохранения мукополисахаридов, которые являются основными компонентами соединительной ткани. Избыток мукополисахаридов проникает в кровь и накапливается в тканях. Поэтому данное заболевание относят к болезням накопления.

В настоящее время выявлено 10 генетических типов мукополисахаридоза, четыре из которых возникают при нарушении активности гликозидаз, пять – сульфатаз, один развивается в случае дефицита трансферазы.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному и рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типам.

Типы и симптомы мукополисахаридоза

Выделяют следующие типы мукополисахаридоза:

  • I тип или синдром Гурлера;
  • II тип или синдром Гунтера;
  • III тип или синдром Санфилиппо;
  • IV тип или синдром Моркио;
  • V тип или синдром Шейе;
  • VI тип или синдром Марото-Лами;
  • VII тип или синдром Слая;
  • VIII тип или синдром Ди Ферранте.

Симптомы мукополисахаридоза обнаруживаются у ребенка на первом году жизни и уже к 12-24 месяцам они становятся довольно выраженными.

У таких детей наблюдаются:

  • Череп в форме лодочного киля;
  • Шумное дыхание ртом;
  • Грубые черты лица;
  • Отставание в росте;
  • Деформации скелета;
  • Постепенное развитие сгибательных контрактур;
  • Увеличение размеров живота;
  • Пупочные и паховые грыжи;
  • Гидроцеле;
  • Изменения со стороны глаз: помутнение и увеличение размеров роговицы, врожденная глаукома, атрофия сосков зрительных нервов, застойные явления на глазном дне, пигментная дистрофия сетчатки;
  • Снижение слуха;
  • Изменения со стороны сердца;
  • Умственная отсталость;
  • Повышенный тонус мышц, нарушение координации движений, параличи.

При I типе заболевания симптомы мукополисахаридоза при рождении отсутствуют. Первые симптомы мукополисахаридоза в виде ограниченного разгибания пальцев на руках наблюдаются только в 3-6 лет. Со временем уменьшается объем движений в других суставах рук. К периоду полового созревания все симптомы проявляются особенно ярко.

II тип мукополисахаридоза чаще встречается у мальчиков. Для больных характерны: скафоцефалия, грубые черты лица, низкий грубый голос, шумное дыхание, частые ОРВИ. В 3-4 года возникают нарушения координации движений. Наблюдается прогрессирующая тугоухость, остеоартриты, узелковые поражения кожи спины.

При наличии синдрома Санфилиппо (III тип) ребенок в течение 3-5 лет нормально развивается, хотя иногда могут наблюдаться затрудненное глотание и неуклюжая походка. После трех лет у ребенка начинает развиваться апатия, возникает задержка психомоторного развития, нарушается речь, грубеют черты лица, возникает недержание кала и мочи, ребенок перестает узнавать окружающих. Такие дети умирают в возрасте 10-20 лет из-за интеркуррентных инфекций.

IV тип мукополисахаридоза характеризуется появлением первых симптомов в 1-3 года. Наблюдаются: резкая задержка роста, непропорциональное телосложение, грубые черты лица, кифоз или сколиоз, деформация грудной клетки; контрактуры в плечевых, локтевых, коленных суставах; плоскостопие; снижение мышечной силы; снижение слуха; дистрофия роговицы. Больные не доживают до 20-летнего возраста по причине сердечно-легочной недостаточности.

Для синдрома Шейе (V тип) характерен низкий рост, уплощенная переносица, короткая шея, контрактуры суставов, гипотония мышц конечностей, вегетативная лабильность, снижение сухожильных рефлексов, значительное помутнение роговиц.

Синдром Марото-Лами (VI тип) впервые проявляется после 2 лет. Он характеризуется отставанием в росте, грубыми чертами лица, бочкообразной грудной клеткой, малыми размерами верхней челюсти, короткой шеей, сгибательными контрактурами суставов рук. Интеллект больных не страдает.

Мукополисахаридоз VII типа устанавливают лишь при детальном биохимическом исследовании.

Синдром Ди Ферранте (VIII тип) схож с синдромом Моркио, но отличается выраженной задержкой интеллектуального и психомоторного развития.

Диагностика мукополисахаридоза

Диагностика мукополисахаридоза основывается на его характерных проявлениях, результатах рентгенологического исследования, установления экскреции гликозаминогликанов с мочой, исследования активности ферментов в фибробластах кожи.

Диагностировать мукополисахаридоз можно еще до рождения ребенка, используя для анализа амниотическую жидкость или ворсины хориона.

Лечение мукополисахаридоза

В настоящее время специфического лечения мукополисахаридоза не разработано.

Как правило, терапия мукополисахаридоза носит симптоматический характер. Пациента при этом наблюдают врачи различных специализаций: педиатр (по причине частых острых респираторных вирусных инфекций), хирург (в связи с наличием грыж), ортопед (в связи с нарушениями опорно-двигательного аппарата), отоларинголог (в связи с хроническими синуситами и отитами, нарушениями слуха), офтальмолог, невропатолог, нейрохирург.

В лечении мукополисахаридоза используются различные гормональные препараты (глюкокортикоиды, кортикотропин, тиреоидин), витамин А, цитостатики, сердечные препараты, переливания лейкоцитарной массы, крови, плазмы. Но все это вызывает лишь временные улучшения.

При синдроме Гурлера может проводиться трансплантация костного мозга. При ранних сроках ее проведения (до 1,5 лет) она может в значительной мере улучшить прогноз болезни, но данная процедура может вызывать ряд осложнений.

В США, странах Европы и Японии для лечения мягких форм мукополисахаридоза I типа применяется препарат альдуразим, который замещает недостающий в организме пациента фермент и приводит к улучшению состояния дыхательной системы, костей и суставов. Но внутривенное введение препарата не останавливает поражения ЦНС, поскольку альдуразим не проникает из крови в мозг. Данное средство применяется в случаях, когда трансплантация невозможна или непосредственно перед трансплантацией костного мозга, чтобы улучшить состояния больного и замедлить развитие болезни.

Таким образом, мукополисахаридоз – это редкое заболевание с неблагоприятным прогнозом для жизни пациента, поскольку с течением времени проявления болезни только усиливаются, а эффективного способа ее лечения пока нет. Единственный способ предотвратить заболевание – это обнаружить его еще в неонатальном периоде и предпринять соответствующие меры.

Источник: zdorovi.net